Technologie

Greffe allogénique de cellules hématopoïétiques

Les cancers hématologiques, notamment la leucémie, le lymphome et le myélome, représentent environ 10 % de tous les cancers et frappent des personnes de tous âges. Environ 50 % des cancers hématologiques résistent à la chimiothérapie. Les patients qui ne peuvent pas être guéris par la chimiothérapie standard le sont parfois grâce à une greffe allogénique de cellules hématopoïétiques (greffe allogénique). Cependant, une guérison n’est possible que pour certains patients. Si l’on considère en particulier les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë, avec les schémas thérapeutiques actuels, 65% à 70% des patients atteindront une rémission complète après le traitement d’induction. Si une greffe allogénique est faite pendant la première rémission, le taux de survie sans leucémie à 5 ans est seulement de 30% à 50%. Le but de SpecificiT est de réduire significativement le taux de rechute de la leucémie après la transplantation.

La guérison par cette greffe est possible grâce à une réaction immunitaire appelée « effet du greffon contre la tumeur » (EGCT). L’EGCT se produit lorsque les lymphocytes T induisent une réponse immunitaire contre les antigènes mineurs de l’hôte présents à la surface des cellules malignes. Même lorsque les patients et les donneurs sont compatibles en raison de leur complexe majeur d’histocompatibilité (classes du CMH), il existe tout de même des différences entre eux sous la forme d’antigènes mineurs. Lorsque ces antigènes sont exprimés à la surface des cellules cancéreuses, ils peuvent induire l’EGCT. Toutefois, lorsque les antigènes mineurs sont exprimés sur d’autres tissus, ils peuvent provoquer une réaction du greffon contre l’hôte potentiellement mortelle.

SpecificiT a pour objectif de tirer profit de la puissance des antigènes mineurs exprimés à la surface des cellules cancéreuses pour produire un fort EGCT, sans risque de réaction du greffon contre l’hôte.

Limites de l’Immunothérapie adoptive standard

L’immunothérapie adoptive par infusion de lymphocytes T consiste à injecter des lymphocytes T matures à des patients après des manipulations ex vivo minimales ou étendues; c’est un traitement reconnu lorsqu’une récidive survient après une greffe allogénique. Lorsqu’il y a récidive de la leucémie après une greffe allogénique , les patients peuvent recevoir des perfusions de lymphocytes de leur donneur de cellules souches afin d’améliorer leur profil de rémission (c.-à-d. d’augmenter leur réponse immunitaire antitumorale ou de garantir que les cellules souches du donneur demeurent greffées). Toutefois, de 10 à 30 % seulement des patients présentant une récidive de leucémie myéloïde aiguë, de myélodysplasie ou d’un myélome atteignent la rémission après une perfusion de lymphocytes du donneur parce que la réponse immunitaire est trop faible.

COLLECTION exclusive d’antigènes mineurs de SpecificiT

SpecificiT a pour objectif de rendre l’immunothérapie allogénique plus sécuritaire et plus efficace. Le Dr Claude Perreault et ses collègues ont utilisé une plateforme protéogénomique hautement sophistiquée pour constituer une collection exclusive, unique et exhaustive de 100 antigènes mineurs exprimés principalement ou uniquement dans des cellules hématopoïétiques et surexprimés à la surface des cellules leucémiques. Cette collection sert à la fabrication de lymphocytes T qui reconnaissent spécifiquement les cellules leucémiques, sans attaquer les autres tissus. Les lymphocytes T de donneurs sont administrés aux patients atteints d’un cancer hématologique pour éliminer les cellules cancéreuses sans affaiblir leur système immunitaire.

GLIDE : Immunothérapie de lymphocytes T de SpecificiT

La collection exclusive d’antigènes mineurs de SpecificiT permet la fabrication de GLIDE (Guided Lymphocyte Immunopeptide Derived Expansion), c’est-à-dire la production et l’expansion ex vivo de lignées de lymphocytes T d’un donneur qui reconnaissent spécifiquement les antigènes mineurs exprimés par les cellules leucémiques du patient. Le séquençage exomique est utilisé pour assurer que les antigènes sélectionnés sont seulement présents dans les cellules leucémiques du patient et non dans les cellules du donneur; ils sont ainsi considérés comme « étrangers » par les cellules immunitaires du donneur.

GLIDE ne présente pas les limites inhérentes aux lymphocytes T modifiés porteurs d’un récepteur antigénique chimérique (CAR) pour le traitement des leucémie myéloïdes

Les lymphocytes T porteurs d’un CAR sont des lymphocytes T modifiés capables de reconnaître un antigène normal du patient. Il a été démontré que lorsqu’ils sont dirigés contre l’antigène CD19 du lymphocyte B, ces lymphocytes T peuvent induire des réponses complètes chez des patients atteints de cancers hématologiques à lymphocytes B réfractaires, mais détruisent les lymphocytes B normaux, ce qui cause une aplasie des lymphocytes B (faible numération ou absence de lymphocytes B). L’aplasie des lymphocytes B se traduit par une capacité réduite à produire des anticorps qui confèrent une protection contre les infections. Bien que cet affaiblissement du système immunitaire puisse être pris en charge au moyen d’injections mensuelles de gammaglobulines, cette option demeure impossible lorsque d’autres marqueurs de surface sont ciblés.

L’antigène CD19 est probablement l’un des rares auto-antigènes pouvant être ciblés de façon sécuritaire par les lymphocytes T modifiés porteurs d’un CAR, parce qu’il est exprimé sur une lignée cellulaire qui n’est pas essentielle à la survie. Par ailleurs, le fait de diriger les lymphocytes T modifiés porteurs d’un CAR contre des marqueurs de surface des myéloïdes entraînerait une réduction mortelle du nombre de cellules sanguines (cytopénie).

L’approche GLIDE de SpecificiT n’est pas limitée par cette contrainte, car elle n’entraîne pas la destruction de cellules normales. De plus, la greffe allogénique rend les cellules sanguines du patient identiques à celles du donneur, rendant peu probable le déclenchement d’une cytopénie, puisque les lymphocytes T ne considéreront pas les cellules sanguines du patient comme étant « étrangères ».